在长达三十年的岁月中，毛泽东与彭德怀一直是帅与将的关系，两人之间的合作是主流，毛泽东对彭德怀的倚重程度也是众所周知的。然而由于彭德怀误杀袁王和奉行王明“左”路线攻打赣州，造成毛泽东对彭德怀产生了一些嫌隙和误会。
杀害井冈山功臣
1930年2月23日，井冈山的红军将领袁文才、王佐被湘赣边界特委以策划“军事阴谋”的罪名杀害。这是毛泽东对彭德怀心存芥蒂的第一个原因。
当时，袁王部队有近八百人枪，战斗力与红五军不相上下。鉴于此，边界特委深知不借助其他军事力量是无法应对袁王队伍的。因此，特委书记朱昌偕与常委王怀，连夜报告彭德怀称，袁文才勾结反动民团，背叛革命，边界党有一网打尽的危险，必须抢先动手诛除袁王，请求红五军出手协助。
彭德怀听后甚为吃惊，陈述了袁王不致于叛变革命的理由。朱、王以种种事实加以佐证，言辞恳切，后竟泣声陈词。这时，彭德怀不能不考虑了，因为按党内的隶属关系，红五军应受边界特委节制，于是未加深思，同意派第四、五纵队随朱、王出发。与此同时，边界特委伪造了红四军前委书记毛泽东给袁文才的信，将袁王及其部属骗来，诱捕杀害。
远在赣南的毛泽东听说袁王被杀，感到十分震惊，井冈山是他建立的第一个农村革命根据地。而袁文才、王佐对这块红色区域的营建，有着不可抹杀的功劳。
有分析认为，如果没有红五军的介入，边界特委是想杀而杀不了袁王的。而彭德怀不但没有采取有力的措施制止这场错误行动，反而派兵参与。因此，毛泽东把袁王被杀的主要责任记在彭德怀身上
也有分析说，客观地讲，彭德怀对袁王的被杀，应当负有重要的参与责任。但整个事件有着错综复杂的原因，边界特委这些人与袁王已经矛盾日深，到了必欲除之而后快的程度，即使红五军不出兵参与，他们也要另想办法的。问题是向来行事果断的彭德怀，出于“挽救危局”的本意，一时考虑不深而卷入其中。
攻打赣州失利
1932年春，红三军团、红一军团等部队，在赣南地方武装的配合下，自2月上旬起向赣州城发起围攻。经过四十天的苦战，四次爆破强攻，均不能得手。最终援敌罗卓英师开入城中，守敌深夜从两处坑道出击，袭占了红军部分阵地。红军不得不退出战斗，撤到赣县的江口休整。
攻打赣州，实际上是贯彻王明“左”倾路线夺取中心城市，实现一省至数省首先胜利的军事冒险主义的结果，也是已经搬到赣南苏区的临时中央着手于阵地战、堡垒战、街巷战的一次演习。
以毛泽东历来的战略观点和用兵韬略，对攻打赣州当然是持反对意见的。但在有关会议上，多数与会者表示坚决执行临时中央的指示，主张打赣州。
临时中央否定毛泽东的意见，还有另外一个重要原因，即开始排挤毛泽东在中央苏区对红军的领导。而在事实上，从赣州会议起，毛泽东就开始大权旁落了。
分析认为，既然毛泽东反对打赣州，而结果打了亦是以红军的失利告终，他就有责怪的理由了。毛泽东明白赣州的久攻不克，主要责任在于临时中央，但对执行命令担任攻赣前敌总指挥的彭德怀，依然有“王明进攻路线急先锋”之嫌。